Benjamin List e David MacMillan hanno scoperto un nuovo fenomeno chimico: l’organocatalisi asimmetrica. Una scoperta che gli è fruttata il Nobel per la chimica del 2021.
Spesso la scienza lavora in sordina, cambiando il mondo una piccola, grande, scoperta alla volta, mentre i suoi protagonisti rimangono nell’ombra. È anche a questo, in fondo, che serve il premio Nobel: accendere i riflettori sugli scienziati che con il loro lavoro hanno migliorato le nostre vite, senza che noi, spesso, ce ne rendessimo neanche conto. Il premio per la chimica di quest’anno va senz’altro in questa direzione: al di fuori della comunità scientifica ben poche persone hanno mai sentito parlare di Benjamin List e David MacMillan, eppure il loro lavoro ha prodotto una rivoluzione, tutt’ora in corso, nella chimica contemporanea, rendendola meno inquinante, e aprendo le porte alla produzione e allo sviluppo di nuovi farmaci innovativi. Vediamo allora cos’è l’organocatalisi asimmetrica premiata dal Nobel per la chimica del 2021, e in che modo Benjamin List e David MacMillan hanno contribuito alla sua nascita.
Che si tratti di nuovi materiali ultraleggeri, celle solari che producono energia dalla luce, batterie in cui immagazzinarla, o farmaci e terapie salvavita, il progresso tecnologico dipende molto spesso dalla capacità di inventare, e produrre, nuove molecole. Per farlo, i chimici utilizzano sostanze chiamate catalizzatori, capaci di velocizzare, o rallentare, le reazioni chimiche, senza entrare a far parte del loro prodotto finale, a differenza dei reagenti che si consumano nel corso della reazione. Per lungo tempo si è pensato che esistessero solamente due tipi di catalizzatori: metalli ed enzimi. I primi sono perfetti catalizzatori perché hanno la capacità di sequestrare o cedere elettroni nel corso di una reazione chimica, e possono aiutare così ad allentare i legami tra molecole, velocizzando la loro rottura e la formazione di nuovi legami, che producono nuove molecole.
Il problema è che i metalli sono molto sensibili alla presenza di ossigeno e di acqua, e questo complica notevolmente il loro utilizzo su larga scala. Spesso inoltre i migliori catalizzatori sono metalli pesanti (come il platino), elementi inquinanti che rappresentano un rischio quando vengono dispersi nell’ambiente.
Gli enzimi sono invece proteine utilizzate dalla natura in tutte le reazioni biologiche. Sono ecologici e funzionano con incredibile precisione, ma le reazioni chimiche che catalizzano sono quelle per cui si sono resi necessari nel corso dell’evoluzione. Per questo motivo a partire dagli anni ‘90 molti gruppi di ricerca hanno tentato di sviluppare nuovi enzimi, che permettessero di catalizzare nuove reazioni chimiche. Ed è proprio da queste ricerche che è emersa la scoperta dell’organocatalisi asimmetrica.
Nella seconda metà degli anni ‘90 Benjamin List era un giovane ricercatore presso lo Scripps Research Institute di La Jolla, in California, dove studiava in che modo trasformare gli anticorpi, che normalmente difendono il nostro organismo da virus e batteri, in qualcosa di analogo agli enzimi: catalizzatori per reazioni chimiche. Gli enzimi sono molecole organiche formate da centinaia di aminoacidi collegati tra loro. E se in molti casi possiedono anche dei metalli con cui catalizzano le reazioni chimiche necessarie al loro funzionamento, alcune reazioni possono essere catalizzate anche dai singoli aminoacidi che li compongono.
Partendo da questa constatazione, il giovane List ebbe un’intuizione: forse gli aminoacidi non hanno bisogno di fare parte di un enzima (o anticorpo) per agire come catalizzatori. Per testare la sua ipotesi, List decise di effettuare un semplice esperimento, utilizzando la prolina, un aminoacido che era stato studiato già negli anni ‘70 come possibile catalizzatore. Le ricerche precedenti non avevano avuto seguito, e questo lasciava immaginare che non avessero dato risultati particolarmente sorprendenti, ma List decise di verificare con i propri occhi. Provò quindi a utilizzare la prolina per catalizzare una reazione aldolica (in cui due atomi di carbonio appartenenti a molecole differenti vengono uniti assieme), e con sua grande sorpresa, l’esperimento riuscì immediatamente.
La scoperta, si rese subito conto List, era importante: non solo dimostrava che gli aminoacidi, e probabilmente anche altri tipi di piccole molecole organiche, possono essere utilizzati come catalizzatori, ma anche che permettono di ottenere facilmente quella che viene definita catalisi asimmetrica, cioè la produzione di una maggiore quantità di uno dei due enantiomeri di una molecola, strutture speculari e non sovrapponibili che spesso presentano caratteristiche chimiche differenti. Nel febbraio del 2000 List pubblicò la sua scoperta, presentando al mondo la catalisi asimmetrica con molecole organiche, un concetto chimico nuovo, e ricco di possibilità interessanti.
In contemporanea alle ricerche di List, anche David MacMillan aveva iniziato a interessarsi all’utilizzo di piccole molecole organiche come catalizzatori. Dopo aver studiato per anni come migliorare l’utilizzo dei metalli per la catalisi asimmetrica, si era infatti reso conto che spesso le scoperte degli scienziati non trovavano applicazione in campo industriale, perché spesso le reazioni scoperte in laboratorio si rivelano troppo costose e complesse per un utilizzo su vasta scala. Trasferitosi a Berkeley nel 1998 aveva quindi iniziato a concentrare la sua attenzione sulle molecole organiche. Per emulare le caratteristiche che rendono i metalli ottimi catalizzatori, MacMillan sapeva che le molecole organiche devono possedere alcune specifiche caratteristiche chimiche, che le rendano particolarmente efficaci nell’acquistare o cedere elettroni.
Selezionò quindi una serie di molecole con le caratteristiche da lui cercate, e ne testò la capacità di catalizzare una reazione chimica. Come sperato, gli esperimenti andarono a buon fine, e alcune delle molecole testate si rivelarono anche particolarmente efficaci nel produrre reazioni di catalisi asimmetrica. MacMillan scelse quindi il termine organocatalisi per descrivere la sua scoperta e sottopose a una rivista scientifica un articolo in cui la descriveva nel gennaio del 2000, un mese prima quindi della pubblicazione della scoperta di List.
Dalla pubblicazione dei lavori di List e MacMillan l’organocatalisi asimmetrica ha avviato un’autentica rivoluzione nel campo della chimica. Sono stati scoperti moltissimi organocatalizzatori efficaci ed economici, che permettono di realizzare nuove reazioni chimiche in campo industriale e di renderne più efficienti molte di quelle utilizzate già in passato. Negli anni successivi si è scoperto inoltre che gli organocatalizzatori permettono di effettuare reazioni in più stadi riducendo al minimo la produzione di materiali di scarto, rendendo più efficiente, e meno inquinante, l’intero processo.
Un buon esempio è quello della stricnina, una sostanza che nel 1952, quando venne scoperta, richiedeva 29 differenti reazioni chimiche per essere prodotta, al termine delle quali solamente lo 0.0009% del materiale iniziale si trasformava nella sostanza desiderata. Con l’utilizzo degli organocatalizzatori, nel 2011 è stata ideata una nuova procedura di produzione, che oggi permette di ottenere la stricnina in soli 12 passaggi, e con un’efficienza circa settemila volte superiore a quella del 1952. L’organocatalisi asimmetrica inoltre sta trovando ampio spazio nella ricerca e nella produzione farmaceutica, un campo in cui la creazione di enantiomeri è particolarmente rilevante: tra i molti esempi possiamo citare quello dell’oseltamivir, un farmaco antivirale che è stato sperimentato di recente anche contro Covid-19, e la cui produzione è stata migliorata negli ultimi anni proprio con l’utilizzo dell’organocatalisi asimmetrica.
TRATTO DA WWW.WIRED.IT
ORGANOCATALISI
In chimica organica, con il termine organocatalisi si intende la catalisi di reazioni dove il catalizzatore usato per accelerare la reazione è una piccola molecola organica, priva di elementi inorganici come i metalli e contenente carbonio, idrogeno, zolfo. Il termine fu coniato nel 1935 dal chimico tedesco Wolfgang Langenbeck.
Il primo utilizzo di una molecola organica come catalizzatore è attribuito a Justus von Liebig, che nel 1859 scoprì la trasformazione del cianogeno in ossammide catalizzata da acetaldeide. Liebig identificò l'acetaldeide come catalizzatore della reazione e riconobbe nei suoi effetti un'analogia con i fermenti (enzimi).
La prima reazione di organocatalisi asimmetrica fu pubblicata da Breding e Fiske nel 1912. In questa reazione a partire da benzaldeide si formava una cianidrina usando alcaloidi come catalizzatori. Questi studi furono considerati molto innovativi, anche se l'eccesso enantiomerico raggiunto era minore del 10%.
Decenni dopo fu raggiunta per la prima volta una significativa stereoselettività in una reazione di organocatalisi. Come catalizzatore fu utilizzato l'amminoacido (S) o (R)-prolina in una anellazione di Robinson per ottenere il chetone di Wieland-Miescher. Questa reazione è oggi chiamata reazione di Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert dal nome degli scopritori, ed è di notevole importanza per la sintesi totale di steroidi.
Con il modello Houk fu per la prima volta proposto un meccanismo coerente, analogo al modello Zimmerman-Traxler, per la reazione aldolica delle enammine senza metalli. Reazioni dirette aldoliche incrociate furono sviluppate indipendentemente da List, Barbas, Shibasaki e Trost. La prima reazione organocatalitica aldolica incrociata enantioselettiva di aldeidi è stata sviluppata nel 2002 da MacMillan.
Durante il ciclo catalitico il catalizzatore può essere legato covalentemente alla molecola del substrato; in tal caso è necessaria una concentrazione relativamente elevata di catalizzatore organico. Anche attraverso legami non covalenti come i legami idrogeno si possono avere interazioni catalitiche, e in tal caso sono richieste solo piccole quantità di catalizzatore.
Il principio della maggior parte dei processi organocatalitici è che il catalizzatore viene prima fatto reagire con un reagente per formare (in modo reversibile) un legame covalente. Nella reazione aldolica catalizzata con prolina, la prolina inizialmente dà una reazione di condensazione con il chetone utilizzato. Il risultante catione imminio tautomerizza quindi a enammina, che nel passo successivo dà un attacco nucleofilo sull'aldeide. Per successiva idrolisi viene rilasciato il prodotto e viene riformata la prolina.
Nella reazione, l'informazione stereochimica è determinata dalla prolina chirale. Il gruppo carbossilico della prolina attiva anche l'aldeide mediante formazione di un legame idrogeno. La reazione procede attraverso uno stato di transizione a sei termini con forma a sedia simile al modello di Zimmerman-Traxler per enolati di litio. Il sostituente dell'aldeide sta nel piano pseudo-equatoriale.
Il decorso della reazione attraverso uno stato di transizione a sedia è stato dapprima postulato da Houk in base a calcoli quantomeccanici, e poi dimostrato sperimentalmente da List usando ossigeno marcato.
Catalizzatore organico derivato della tiourea.
In questo meccanismo il catalizzatore non forma legami covalenti. Tra il substrato da attivare e il catalizzatore organico si hanno deboli interazioni direzionali. Questo è il principio con cui reagiscono anche molti enzimi, che vengono utilizzati anche come modello per lo sviluppo di catalizzatori organici non covalenti. In questo campo si utilizzano specie neutre che possono dare legami idrogeno, come i derivati di urea o tiourea. Si sono dimostrati buoni catalizzatori quei composti che hanno anelli fenilici di struttura rigida e poveri di elettroni, con sostituenti elettron-attrattori e non coordinanti nelle posizioni 3, 4 o 5.
I vantaggi dei derivati di tiourea (soprattutto rispetto ai catalizzatori tradizionali acidi di Lewis contenenti metalli) sono:
- il catalizzatore si lega al substrato in modo non covalente, il prodotto non dà inibizione
- è sufficiente una piccola quantità di catalizzatore (fino a 0,001 mol%), i valori di turnover frequency sono alti
- la sintesi è semplice e conveniente, con modifiche strutturali
- il catalizzatore può essere legato alla fase solida, rendendone possibile il recupero
- ilcatalizzatore non è sensibile all'aria o all'acqua, non è necessaria un'atmosfera di gas inerte, non ci sono problemi di manipolazione
- la catalisi è possibile in condizioni quasi neutre, si possono usare substrati labili in presenza di acidi
- il catalizzatore non contiene metalli e non è tossico, a differenza di molti catalizzatori acidi di Lewis contenenti metalli
- il catalizzatore è più ecologico ("chimica verde")
IMPRESA OGGI 10-10-2021
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